הסיבה הנפוצה ביותר להתפתחות דלקת מכסה הגרון היא זיהום הנגרם על ידי החיידק Hib (האמופילוס אינפלואנזה מסוג B). ילדים חשופים במיוחד לזיהום הנגרם על ידי חיידק זה היות שמערכת החיסון שלהם עדיין אינה מפותחת דיה.
החיידק עלול לגרום לזיהומים חמורים נוספים הכוללים:

• דלקת ריאות – זיהום של נאדיות הריאה, שהן שקי האוויר של הריאות שהופכות להיות מודלקות ומתמלאות בנוזל.
• דלקת קרום המח (מנינגיטיס).

כיום, הודות לקיומו של החיסון נגד החיידק, אשר נכלל בתכנית החיסונים השגרתית הניתנת לתינוקות ולפעוטות, מקרי דלקת מכסה הגרון נדירים ונובעים בעיקר מכישלון של החיסון.

הזיהום הנגרם מחיידק ה-  Hib מועבר באמצעות טיפות רסס של אדם חולה, היינו התעטשות או שיעול, וכן בדרך עקיפה, על ידי מגע עם חפצים, דוגמת מעקה של מדרגות, שלט של טלוויזיה או טלפון, שבאו במגע עם פיו או אפו של חולה.

גורמים נוספים

גורמים פחות נפוצים כוללים:

• זיהום הנגרם על ידי החיידק סטרפטוקוק פנאומוניה.
• זיהום פטרייתי הפוגע בעיקר באנשים שמערכת החיסון שלהם מוחלשת.
• נגיף וריצלה זוסטר - סוג של נגיף ההרפס אשר גורם להתפתחות אבעבועות רוח.
• פגיעה בגרון הנגרמת למשל על ידי כווייה, כתוצאה משתיית משקה חם מאוד.
• עישון סמים דוגמת קוקאין וחשיש.